1.基本信息
题目：
DSCR1-mediatedTET1splicingregulatesmiR-124expressiontocontroladulthippocampalneurogenesis
文献来源：《EMBOJOURNAL》，影响因子9.822。
2.汇报内容
1）摘要
唐氏综合征关键区1(DSCR1)蛋白通过调节两个表观遗传因子TET1和miR124在成年海马神经发生中起关键作用。作者发现DSCR1突变小鼠损伤了成年海马神经发生。DSCR1与TET1内含子结合，调控TET1剪接，从而调节TET1水平。TET1控制miRNA-124启动子的去甲基化来调节miR-124的表达。纠正DSCR1敲除小鼠的TET1水平能够防止有缺陷的成年神经发生。重要的是，在唐氏综合征小鼠模型中恢复DSCR1水平，有效地挽救了成年神经发生和学习认知缺陷。作者研究发现，DSCR1在成年神经发生的上游表观遗传调控中起着重要的作用，并为治疗唐氏综合征认知缺陷提供了潜在的治疗策略。
2）引言
目前研究发现在多种神经精神疾病的动物模型中都观察到成年海马神经发生的缺陷，包括精神分裂症、抑郁症、帕金森、阿尔茨海默和唐氏综合征等神经发育障碍疾病。但是成年海马神经发生的精确细胞和分子机制及其与神经紊乱的联系尚不清楚。研究表明，表观遗传因素，包括DNA甲基化和小的非编码RNA(microRNAs)，是成人大脑神经发生的关键。甲基胞嘧啶双加氧酶TET1可能在控制与成人神经发生相关的学习和记忆相关的基因表达中发挥关键作用。DSCR1(唐氏综合征关键区1，也称为RCAN1)位于人类21号染色体上，在大脑中高度表达，在海马神经元中尤其丰富。动物模型显示，DSCR1表达的改变可能是导致DS智力障碍的原因之一。
本研究的结果表明，DSCR1的精确调控以及TET1和miRNA-124之间的相互作用对正常成年海马神经发生至关重要。这些发现为唐氏综合征等成年神经发生相关的神经障碍患者提供了潜在治疗靶点。
3）结果
作者通过每日两次给4个月大DSCR1突变小鼠腹腔注射BrdU，连续注射5天，1、10、21天后收集脑切片做双重标记实验，检测SGZ中神经祖细胞的增殖。结果发现，正常成年海马神经发生需要精确调节DSCR1水平。DSCR1影响神经干细胞的增殖和自我更新，但不影响神经干细胞的分化潜能。通过荧光激活细胞分选(FACS)和定量RT-PCR检测成年海马神经发生过程中DSCR1的表达。结果表明，与神经祖细胞相比，成熟神经元中DSCR1水平较高，神经母细胞中DSCR1水平较低。通过监测DSCR1突变小鼠齿状回中不同形式的miR-124的水平发现，DSCR1可以调控miRNA-124的转录，但可能不参与miR-124的加工过程。作者在miR-124启动子的控制下生成一个荧光素酶报告基因，然后将其与DSCR1shRNA或DSCR1转基因一起转染到神经2a细胞中，结果显示DSCR1可以调控miR-124的启动子活性。将DSCR1转基因鼠海马区miRNA-124启动子区所有CpG位点的C定点突变成T，miRNA-124启动子活性明显升高，显示DSCR1可能通过调控miR-124启动子的甲基化从而调控miR-124的启动子活性。通过研究进一步发现DSCR1没有去甲基化酶的保守区，猜测DSCR1通过调控TET1的转录间接调控miR-124启动子的甲基化。接着通过生物素-链霉亲和素和蛋白免疫印迹发现DSCR1的RNA识别基序能够与TET1的内含子结合，进一步调控pre-TET1mRNA的剪接。而TET1通过结合miR-124的启动子能够调控miR-124的表达。DSCR1敲除鼠的齿状回定向注射TET1慢病毒，发现神经前体细胞明显增多。和唐氏鼠Ts65Dn相比，Ts65Dn和DSCR1敲除鼠杂交的后代海马区TET1，miR-124的表达水平明显升高，神经前体细胞数量明显增多，学习和认知的能力得到恢复。
4）讨论
本研究中，作者通过实验一步步证明DSCR1通过调控TET1的剪接调控TET1的表达和成年神经发生。在唐氏鼠Ts65Dn中降低DSCR1水平能够阻止成年海马神经发生及学习认知的缺陷。本研究建立了成年海马神经发生和学习认知的生物学途径，不仅为研究成年海马神经发生的机制提供了新的见解，而且对治疗唐氏综合征的认知缺陷提供重要的研究线索。
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