HBV／HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家共识

时间：2016-10-24

HBV慢性感染是HCC发生的主要病原之一。台湾大样本自然史研究显示慢性乙型肝炎(CHB)患者HCC发生率为(403～470)／10¨““。导致HBV相关性HCC发生的病毒学因素有：HBV DNA水平、HBeAg持续阳性时间、病毒基因型、C区启动子变异、x基因变异等旧1。HBV相关性肝硬化患者Hcc发生率高达(820～2247)／105‘8。HCV感染与HCC发生密切相关。目前世界上约有1．3—2．1亿HCV慢性感染者，慢性丙型肝炎(CHC)患者中约10％～40％进展到肝硬化，1％～5％
进展为HcC。HCV慢性感染者发生Hcc的风险比是普通人群的15～20倍，HcV感染者在30年随访中Hcc发生率为1％～3％。2。。中国HCC患者抗-HcV阳性率约为4％一10％，HCV相关性肝硬化患者每年HCC发生率为l％一4％。HCC发生相关的HcV病毒学因素为：血清HCV RNA阳性和病毒基因型(HCV1b)。现有证据表明任何水平的血清HCV RNA阳性都是HCC发生的重要危险因素，清除HCV可降低Hcc发生率¨。已有充分证据表明抗病毒治疗可减少CHB和cHc患者发生HCC的风险‘钆10]。多个临床指南均将抗病毒治疗作为防治HBV／HCV相关性HCC发生的重要手段H’“。1 8I。因而可将抗病毒治疗作为防治HBV／HCV相关性HCC发生的二级预防措施。推荐意见2：对HBV、HcV慢性感染者按照《慢性乙型肝炎防治指南(2010版)》或《丙型肝炎防治指南(2004版)》选择治疗方案予以抗病毒治疗是防治HBV／HCV相关性HCC发生的重要的二级预防措施(1，A)。三、HBV相关性HCC患者抗病毒治疗应用于HBV相关性HCC的抗病毒药物有两类：干扰素d(IFN d)和核苷(酸)类似物(NAs)。目前抗HBV治疗的NAs包括拉米夫定(LAM)、德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)和替比夫定(LdT)。替诺福韦酯(TDF)新近已获得中国食品药品监督管理总局(cFDA)批准上市应用于抗HBV治疗。随机对照临床研究(RCT)表明应用NAs可提高HBV相关性HCC患者的生存率。Koda等的HBV相关HCC小样本RCT研究提示LAM治疗组平均Child．Pugh评分较对照组显著改善(P=0．023)，累积生存率较对照组显著增高(P=O．02)，但两组间累积无复发
生存率无差异¨91。Koda等还发现39．3％的患者应用LAM期间出现耐药变异，因而建议应优先选择强效高耐药屏障的药物¨91。荟萃分析提示HBV相关性HcC
患者应用NAs可降低复发率和病死率。wong等收集到9个队列研究的55l例患者，其中204例应用NAs。结果发现NAs组HCC复发率(55％)低于对照组
(58％)(P=0．04)，DR为0．59(95％C，：0．35～0．97)；就总体病死率而言，NAs组(38％)明显低于对组(42％)(P<0 ．001)，or为0．27(95％c，：0．14～0．50)。就抗病毒效果而言，nas组治疗1年时hbvdna阴转率为87％～100％，治疗2年时hbeag血清学转换率为22％～73％。服用lam患者出现耐药的
比例为14％～39％，出现病毒学突破的患者可加用ADV或换用ETV予以控制120。。wu等2012年报告了HBV相关性HCC根治术后NAs应用的大样本队列研
究。研究组收集了2003年一2010年台湾地区诊断为Hcc的100 938例患者，其中4 569例HBV相关性Hcc进行了根治术治疗，518例术后予以NAs治疗(平均治疗时间1．45年)，对照组4 051例未予NAs。经过随访观察，NAs组Hcc复发率为20．5％，对照组为43．6％(P<0 ．001)；nas组总体病死率为10．6％，
对照组为28．3％(JD<0 ．001)。该研究观察nas组6年hcc复发率为45．6％，对照组为54．6％(尸<0．001)；6年总体病死率nas组为29．0％，对照组为
42．4％(P<0 ．001)。cox回归分析提示nas应用是降低hcc复发的独立影响因素(瑚="0．67，95％c，：0．55～0．81，P<0．001)‘2?。Li等病例对照研究HBV相关性Hcc根治术后予以NAs治疗观察残肝体积，术后6个月NAs组(43例)残肝体积增量为(78．0±40．1)cm 3／m2，对照组(36例)为(35．8±56．0)
cm3／m2(P=0．009)，提示应用NAs有助于残肝体积增加，提高序贯治疗的耐受性，改善总体预后。2。Jang等将经皮肝动脉化疗栓塞(TAcE)治疗的患者随
机分组，治疗组给予LAM治疗。结果发现对照组(37例)有1l例(29．7％)术后出现HBV活跃复制导致的肝脏炎症反应，而LAM组(36例)仅有1例(2．8％)出
现肝炎活动(P=0．002)。该研究认为LAM可降低患者因TAcE后炎症反应诱发肝衰竭的风险口“。xia等的研究表明对小肝癌经皮射频消融(RFA)治疗后，
HBV DNA高载量组(≥105拷贝／m1)的1、3、5年无瘤生存率分别为86．8％、41．2％和22．8％，累积总体生存率分别为88．5％、64．3％和32．2％，而低载量组(<105 拷贝／m1)的1、3、5年无瘤生存率则为96．4％、65．8％和36．7％，累积生存率分别为90．9％、66．7％。和21．7％。提示高病毒载量影响肝癌根治性治疗后的复发，但不影响总体生存率。“ifn仅对预防hcc根治性治疗后的复发有一定的作用。sun等rct研究选择hcc根治术后的患者，ifn“组治疗18个月的复发率为36．4％，而对照组为49．2％(p="0．0485)；停用IFN" o【后随访18个月，ifn仅组复发率为32．9％，对照组为23．2％(p="0．2292)。2“。Lo等RcT研究，将相同TNM分期的Hcc患者在切除术后随机分为IFN d组和对照组，治疗方案为IFN仪一2b，10 MIu／m2，tiw，疗程16周。5年随访结束时，治疗组20％(8／40)的患者死亡或肝移植，对照组为33％(13／40)；l、3、5年的生存率IFN d组分别为97％、79％和79％，对照组分别为85％、70％和6l％，两组间无统计学差异(P=0．137)；但对于TNM分期III／IV A患者，IFN d组1、3和5年生存率分别为95％、68％和68％，对照组分别为68％、47％和24％，两组有统计学差异(P=0．038)。20。因此，HBV相关性HCC患者根治术后应用IFN d可降低HCc的复发率，有助于提高患者的生存率。、HBV／HCV相关性HCC患者抗病毒应用前景。综上所述，基于近年HBV／HCV相关性HCC中应用抗病毒治疗的临床研究结果，专家组一致认为这类患者诊治期间应重视抗病毒治疗，并纳入Hcc规范化综合治疗方案。HBV／HCV相关性HCC患者抗病毒治疗的意义在于：降低病毒相关性Hcc的复发率，减少终末期肝病事件的发生率，提高患者综合治疗的安全性，为其他综合治疗创造条件。然而，本领域尚有很多问题有待阐明：病毒复制被抑制是否与Hcc远期复发减少具有冈果关系，HBV DNA阴性HCC抗病毒治疗的指征及优化方案的选择和疗程，如何提高肝硬化背景HCC患者IFNd应用的耐受性和安全性，无IFN(IFN—free)治疗方案在HCV相关性Hcc患者群治疗的有效性，Hcc抗病毒治疗的长期综合管理等，这些问题仍需要进一步临床研究提供新的循证医学证据进行总结。总之，在HBV／HCV相关性HCC的诊疗过程中必需重视抗病毒治疗，多学科医师共同商讨监测和治疗方案，通过包括抗病毒治疗的综合治疗方案控制病情进展，防范Hcc的复发，提高患者生活质量，最大限度降低死亡率。

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