巨结肠相关性小肠结肠炎 (HAEC) 是先天性巨结肠 (Hirschsprung's disease，HD) 常见并发症，发病机制尚不明确，可能与近段肠管机械性扩张、前列腺素 E1 活性增加、感染、黏膜屏障机制缺陷、粘蛋白改变、黏膜内神经内分泌细胞数减少、白细胞功能缺陷、基因表达异常等有关，但没有任何一个学说能完全阐明 HAEC 发生的原因，其可发生于术前或根治术、肠造瘘术后，是致 HD 患儿死亡的主要原因之一。 本文对近年来 HAEC 在诊断和治疗上的进展进行综述。 一、HAEC 的高危因素 目前发现 HAEC 的高危因素包括：HD 家族史、合并发育迟缓性疾病如 21 三体综合征或 Bardet-Biedl 综合征、长段型 HD、之前发生过 HAEC 以及确诊 HD 时间延迟。有 HD 家族史与无家族史患儿出现 HAEC 的概率分别为 35% 和 16%；合并先天愚型的 HD 患儿中出现 HAEC 的概率为 50%，明显高于普通人群的 25%；长段型 HD 其术前出现 HAEC 的概率为 56%，也明显高于和短段型的 16%。 此外，患儿诊断 HD 时的年龄亦对 HAEC 发生率有影响：延迟诊断是术前发生 HAEC 的一个独立危险因素，在新生儿中，诊断 HD 时已经超过 1 周龄的患儿出现 HAEC 的可能性是 1 周龄内诊断 HD 者的 13 倍。和足月儿比较，早产儿更可能出现 HAEC(45.8%：24. 0%)。术后发生 HAEC 的危险因素除上述因素外，吻合口瘘、狭窄或粘连性肠梗阻也使得术后出现 HAEC 的风险增加 3 倍。 二、诊断 1．HAEC 的诊断评分系统 HAEC 是一系列临床症状如腹胀、爆发性水样泻、发热等的总称，并无一个确切的定义。有鉴于此，Pastor 等提出了一套临床诊断 HAEC 的评分系统（表 1），总分：HAEC≥10 分。在该评分系统中，腹部立位片的结肠扩张对诊断 HAEC 的准确性为 90%，但特异性仅 24%。 且在新生儿腹部平片中，难以判断扩张肠管是小肠抑或结肠，其准确性受到限制。肠道积气且合并截断征对诊断 HAEC 的敏感性为 74%，特异性为 86%。目前有个案报道 CT 诊断 HAEC，但较之腹部 X 线片，并无特别优势，临床上亦不列为常规。这一评分系统有助于临床医生标准化 HAEC 的诊断，但目前尚无bet36体育在线的临床医学证据对该评分系统的准确性进行判定，需要进一步研究。 2．鉴别诊断 炎症性肠病 (inflammatory bowel disease，IBS) 和 HAEC 有类似的症状，其共有症状包括腹痛、发热、腹泻、大便次数增加。有作者报道 10 例 HD 术后发生 IBS 的病例报告，因其症状类似，按照 HAEC 治疗时，患儿临床症状无改善，但是调整至 IBS 的治疗方案时，患儿症状缓解。直肠活检显示为慢性炎症，嗜酸性粒细胞浸润及肠隐窝脓肿。 从临床表现上，患儿有贫血、发育迟缓、直肠阴道瘘、肛周或瘘口周围脓肿更加提示 IBD 而非 HAEC，此时应该行上、下消化内镜、活检、IBS 的血清标志物检查；并行直肠活检，在排除有无无神经节细胞段残留的同时，也寻找 IBS 的诊断依据，如果按照 HAEC 治疗，患儿临床症状无改善，可试验性按照 IBS 治疗，黏膜免疫异常或许在 HD 术后 IBD 的发生中起着重要作用。 二、HAEC 的治疗 1．保守治疗治疗的核心是液体复苏、胃肠道减压及抗生素治疗。HAEC 发作时的严重程度决定了抗生素的选择。早期即应给予甲硝唑，以治疗和 HAEC 发生相关的厌氧菌（包括艰难梭菌），症状严重者予广谱抗生素，必要时给予万古霉素。温盐水清洁灌肠应尽早开始，每日 2-4 次，并根据患儿年龄尽量选择管径大的橡胶软管，可开多个侧孔以利引出灌洗物。 初次洗肠直至灌洗液清亮，次日继续洗肠直至症状改善。对于症状严重者，初始几次洗肠一般不做保留灌肠，尤其是新生儿肠壁薄弱，保留灌肠增加了穿孔机会。扩肛可以防止吻合口早期狭窄发展成晚期狭窄，也可以起到减压作用。 2．益生菌对 Ednrb(-/-) 受体缺失的 HD 模型小鼠的研究发现无神经节细胞段的结肠缺乏早期正常结肠中大便所含的微生物，HAEC 是细菌种类失衡的结果，从无害菌群转为有害菌群，因此手术标本或直肠活检如发现患儿 HAEC 的病理分级为 3 级或更高病变，则无论有无临床表现，术后应预防性使用抗生素以防 HAEC 进展。 但益生菌是否对 HAEC 有效存在争议，国外一项前瞻性双盲随机对照研究发现益生菌并不能减少术后 HAEC 的发生。不合并 HD 的便秘患儿并不发生肠炎，提示单一细菌并不能解释所有病例的 HAEC，致病菌和益生菌之间的复杂联系并非通过简单的口服益生菌就可以解决。 3．肠造瘘手术 出现败血症和严重 HAEC 患儿，应考虑肠造瘘，尤其是初次症状就表现出败血症及严重 HAEC 的新生儿。但在一些危险因素存在下：如合并发育迟滞性疾患、HAEC 治疗后不缓解、术前存在多个 HAEC 的高危因素，仍需肠造瘘。值得重视的是肠造瘘术肯定会改善患儿症状，但并不能在所有病例中去除 HAEC，合并发育障碍疾病的 HD 患儿，即使肠造瘘，也可反复出现 HAEC。 三、术后反复发生 HAEC 的诊治 术后 HAEC 反复发生的 HAEC 发生率为 2%，保守治疗对 81.5% 的患儿有效，但有 18. 5% 的患儿需要外科手术。对于反复发生的 HAEC，国外一些机构的标准治疗是：少渣、不含乳酸饮食，以减少细菌过度增殖的底物。症状恶化时给予肠道抗生素。并要考虑器质性病变可能。 体检重点了解有无吻合口狭窄，尤其是经肛门拖出术后，因其最常见的并发症是吻合口狭窄。结肠造影评估拖出术后有无狭窄、Duhamel 术后巨大囊袋、Soave 瓣梗阻、扩张的无神经节细胞段残留及下拉肠管有无扭转。下拉肠管扭转者应及时再次手术。 早期狭窄或许是吻合口瘘所致，只是当时未表现出相应症状，而远期狭窄则归因于吻合口缺血致纤维化并随之狭窄。对于吻合口狭窄患儿，推荐先扩张，若无效，再次行拖出术。文献报道每日 2 次扩肛，直至扩肛器的直径增加至合适大，此后逐渐减少扩肛频率直至停止扩肛，包括复发性狭窄在内的所有狭窄都通过该方法治愈。 拖出术后反复发生 HAEC 患儿多存在末端肠管肠神经细胞发育不良，一项 Meta 分析也表明，无神经节细胞段残留和移行段残留在 HD 术后再次手术患儿中约占 1/3。目前我们已经认识到完整切除神经节细胞发育不良的肠管能最大限度的减少术后便秘及 HAEC 的发生率和其严重度，结合术前钡剂灌肠 24 h 钡剂潴留的范围，并在 HD 的根治手术中联合应用改进的 AChE 和 LDH 染色，快速地作出诊断并准确判断病变肠段的范围，可完整切除病变肠管，无复发病例。 下拖术后仍有反复 HAEC 的患儿应实施直肠活检，直肠活检应取全层，评估有无神经节细胞和神经干是否粗大，但 HAEC 急性期不推荐行直肠活检以免穿孔。HAEC 的一种罕见原因继发性无神经节细胞症，患儿需要再次行拖出术。Dickie 等分析 36 例经肛门 Soave 拖出术后再次手术者，发现有 10 例系 Soave 瓣梗阻导致反复 HAEC ，切除 soave 瓣和近端扩张结肠后随访 1-17 个月无 HAEC 出现。 如果排除上述解剖和病理病变，对于反复发生的 HAEC，可以采用如下的治疗手段。 1．色甘酸钠 (SCG) SCG 广泛应用于呼吸道过敏、食物过敏和炎症性肠病。目的在于抑制大肠黏膜的炎症活性。慢性和复发性 HAEC 临床症状接近于 IBD ，尤其是溃疡性结肠炎。 方法为 100 mg/ 次，每日 4 次，如初始剂量持续 6 周对 SCG 无反应，剂量增加到 200 mg/ 次。在开始口服之后 6 个月，再次评估，症状无改善则停药，对有效患儿，逐渐减少剂量至最小有效剂量水平 (300-400 mg/d)。作者报道 8 例患儿中有 6 例症状明显改善，认为对 IBD 有效的抗炎药物可以减轻反复的 HAEC 症状。 2．肉毒素注射国内报道在截石位 3、6、9 点钟位将肉毒毒素 A 注射入肛门内括约肌和直肠肌层内，总剂量1.5 U/kg，未发现腹胀、便秘，肉毒素注射也显著降低了 HD 拖出术后因梗阻所致的住院时间，HD 术后梗阻患儿应该考虑到使用肉毒素，但是长期的结果还有待进一步观察。 3．后侧肌切开术 ( posterior myotomy/myectomy，POMM) 拖出术后 1-2 年仍反复出现 HAEC，排除病理因素后，应该考虑 POMM ，POMM 治疗拖出术后的慢性便秘或反复 HAEC 效果良好，而对于无神经节细胞残留所致便秘，则不适宜。Wildhaber 等报道 348 例患儿中有 32 例在拖出术后行 POMM，对反复 HAEC，75% 患儿症状消失，无一例患儿需要行再次拖出术，且 POMM 的方式对于肛门总体功能并无关联。 4．内括约肌侧切 (internal sphincter myectomy，ISM) 均为病例报道，大多数患儿有与肛门污粪相关的社会问题，其疗效值得怀疑，但是其出现肛门失禁的风险却十分明确，国内认为如果内括约肌切除太多，影响肛管压力及术后大便的控制甚至引起严重污粪，要慎重施行该术式。 5．肠造瘘手术治疗 HAEC 的治愈率高于保守疗法，及时的肠造瘘手术是挽救患儿生命的有效方法，因为先天愚型患儿的肠道动力及生活能力均差，难以获得正常的肠道功能，有作者推荐直接行肠造瘘。 综上所述，虽然对 HAEC 的发病机制及高危因素的认识逐渐提高，但手术前后仍然不能完全避免 HAEC 的发生。肠管减压、抗生素、结肠灌洗依然是急性 HAEC 的治疗核心，对反复发生的 HAEC ，在排除器质性病变的基础上，可考虑外科干预如 POMM、肉毒素注射等。但如果 HAEC 对药物和外科干预都无效，则最终只有行肠造瘘术。在治疗上，需要警惕与 IBS 鉴别，虽然这一合并症罕见。
