A homozygous variant in NDUFA8 isassociated with developmental delay, microcephaly, and epilepsy due tomitochondrial complex I deficiency
文献来源：Clinical genetics杂志，影响因子4.104，中科院SCI期刊分区2区
摘要
背景：线粒体病是由线粒体或核基因突变引起的表现出多种症状的一组临床和遗传异质性疾病，发病率大约1/10000~1/5000，以肌肉和神经学症状为共同特征。位于线粒体内膜的线粒体复合物I为线粒体呼吸链中最大的一个蛋白复合物。NDUFA8基因为线粒体复合物I的其中一个组分，参与复合物的组装，维持蛋白复合体结构的稳定性。
目的：研究一个线粒体相关基因NDUFA8的纯合变异与一例的具有发育迟缓、小头畸形和癫痫症状的患者的相关性以及该基因变异导致线粒体复合物I缺陷的致病机理。
方法：作者首先对患者做了线粒体基因热点筛查以及线粒体DNA缺失的检测，随后对患者进行了全外显子组测序分析，发现NDUFA8基因阳性变异后对该基因在患者成纤维细胞中的蛋白水平和mRNA水平进行了检测，随后对基因相关的线粒体复合物I的酶活性和蛋白复合体比例进行了检测。为了验证NDUFA8基因的变异与复合物I缺陷的相关性，作者构建了慢病毒载体将野生型的NDUFA8基因重新导入患者成纤维细胞和NDUFA8基因敲除的细胞中，检测线粒体复合物I的酶活性和细胞耗氧率的变化以及线粒体复合物I的蛋白水平变化。
结果：线粒体基因热点筛查和线粒体DNA缺失检测均未发现异常。全外显子组测序检出患者存在NDUFA8基因（NM_014222.2）c.139C>T（p.Arg47Cys）的一个纯合错义变异，分别遗传自其父母。该基因的变异导致了患者成纤维细胞NDUFA8蛋白水平的下降，RT-PCR结果提示mRNA水平无明显变化。NDUFA8基因的纯合变异也导致患者成纤维细胞线粒体复合物I其它组分的表达下调以及蛋白复合体CI/CIII/CIV和CI/CIII的比例下调，同时造成线粒体复合物I酶活性的下降。在患者成纤维细胞和NDUFA8基因敲除的细胞中重新导入野生型的NDUFA8基因后，可明显恢复线粒体复合物I的酶活性和细胞耗氧量，能量ATP合成量得以恢复，线粒体复合物I蛋白水平较突变型有明显回升。
结论：NDUFA8基因的纯合变异导致的线粒体复合物I的功能缺陷与患者进行性的神经系统障碍和发育异常有关。
讨论：作者报道了一例NDUFA8基因相关的线粒体疾病，患者表现出严重的发育迟缓和神经系统症状：脑萎缩、胼胝体变薄、四肢瘫痪、癫痫等。患者检出NDUFA8基因p.Arg47Cys的纯合变异，该变异位点位于基因保守区域，并与共同构成线粒体复合物I的其它蛋白存在相互作用，维持复合物的结构稳定性，该位点变异会导致复合物结构破坏分解，导致复合物酶活性下降，从而导致线粒体复合物I的缺陷，最终引起线粒体功能缺陷的一系列相关症状。
选自：Yatsuka Y, Kishita Y, Formosa LE, et al. Ahomozygous variant in NDUFA8 is associated with developmental delay,microcephaly, andepilepsy due to mitochondrial complex I deficiency. ClinicalGenetics,2020.
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