三、分期
肝癌的分期对于预后的评估、合理治疗方案的选择至关重要。影响肝癌病人预后的因素很多，包括肿瘤因素、病人一般情况及肝功能情况，据此国外有多种的分期方案，如：BCLC、TNM、JSH、APASL等分期。依据中国的具体国情及实践积累，推荐下述肝癌的分期方案，包括：Ia期、Ib期、IIa期、IIb期、IIIa期、IIIb期、IV期，具体分期方案参见附录五。
四、治疗
肝癌治疗领域的特点是多种方法、多个学科共存，而以治疗手段的分科诊疗体制与实现有序规范的肝癌治疗之间存在一定的矛盾。因此肝癌诊疗须重视多学科诊疗团队的模式，从而避免单科治疗的局限性，为病人提供一站式医疗服务、促进学科交流，并促进建立在多学科共识基础上的治疗原则和指南。合理治疗方法的选择需要有高级别循证依据支持，但也需要同时考虑地区和经济水平差异。
（一）肝切除术：
肝癌的外科治疗是肝癌病人获得长期生存最重要的手段，主要包括肝切除术和肝移植术。
1.肝切除术的基本原则:
（1）彻底性：完整切除肿瘤，使切缘无残留肿瘤；
（2）安全性：保留有足够功能肝组织（具有良好血供以及良好的血液和胆汁回流）以术后肝功能代偿，降低手术死亡率及手术并发症。
2.术前肝功能储备的评估:
在术前应对病人的全身情况及肝功能储备进行全面评价：常采用美国东部肿瘤协作组提出的功能状态评分（ECOG PS）来评估病人的全身情况；采用Child-Pugh评分、吲哚氰绿（ICG）清除试验37或瞬时弹性成像测定肝脏硬度37-40评价肝功能储备情况；如预期保留肝组织体积较小，则采用CT和/或MRI测定剩余肝的体积，并计算剩余肝体积占标准化肝脏体积的百分比38。一般认为Child-Pugh A级、ICG15＜20%-30%是实施手术切除的必要条件；余肝体积须占标准肝体积的40%以上（肝硬化病人），或30%以上（无肝硬化病人）也是实施手术切除的必要条件。
3.肝癌切除的适应证:
（1）肝脏储备功能良好的Ia期、Ib期和IIa期肝癌是手术切除的首选适应证，尽管有以往研究显示对于直径≤3cm肝癌，切除和射频消融疗效无差异41（证据等级1），但最近的研究显示外科切除的远期疗效更好42-44（证据等级1）。
（2）在部分IIb期和IIIa期肝癌病人中，手术切除有可能获得比其他治疗方式更好的效果45,46（证据等级1），但需更为谨慎的术前评估。对于多发性肝癌，相关研究显示，在满足手术安全性的条件下，肿瘤数目≤3枚的多发性肝癌病人可能从手术获益45,47（证据等级1）；若肿瘤数目＞3枚，即使已手术切除，在多数情况下其疗效也并不优于TACE等非手术治疗。
（3）对于其它IIb期和IIIa期肝癌，如有以下情况也可考虑手术切除，如肿瘤数目＞3枚，但肿瘤局限在同一段或同侧半肝者，或可同时行术中射频消融处理切除范围外的病灶；合并门静脉主干或分支癌栓者，若肿瘤局限于半肝，且预期术中癌栓可完整切除或取净，可考虑手术切除肿瘤并经门静脉取栓，术后再结合TACE、门静脉化疗或其他全身治疗措施；如合并胆管癌栓且伴有梗阻性黄疸，肝内病灶亦可切除的病人；伴有肝门部淋巴结转移者，切除肿瘤的同时行淋巴结清扫或术后外放射治疗；周围脏器受侵犯，但可一并切除者。
此外，对于术中探查不适宜切除的肝癌，可考虑术中肝动脉结扎（已少用，有时用于肝癌破裂出血时的手术止血）和(或)肝动脉、门静脉插管化疗、或术中其他的局部治疗措施等。
4. 肝癌根治性切除标准:
（1）术中判断标准：①肝静脉、门静脉、胆管以及下腔静脉未见肉眼癌栓；②无邻近脏器侵犯，无肝门淋巴结或远处转移；③肝脏切缘距肿瘤边界＞1cm；如切缘< 1cm，但切除肝断面组织学检查无肿瘤细胞残留，即切缘阴性。
（2）术后判断标准：①术后2个月行超声、CT、MRI（必须有其中两项）检查未发现肿瘤病灶；②如术前AFP 升高，则要求术后2个月AFP 定量测定，其水平在正常范围（极个别病人AFP降至正常的时间超过2个月）。
5.手术切除技术:
常用的肝切除主要是包括入肝和出肝血流控制技术、肝脏离断技术以及止血技术。手术技术方面，有经验的医师可开展腹腔镜或机器人辅助微创肝切除术。微创手术具有创伤小和术后恢复快等优点48（证据等级2），但其长期疗效仍需要与传统的开腹手术进行前瞻性的多中心的随机对照研究。经腹腔镜行肝癌切除的指征：①病变位于CouinaudII、III、IVb、V、VI段；②病变大小以不影响第一和第二肝门的解剖为准，一般不超过10cm；③有丰富经验的医师可逐步开展腹腔镜半肝切除、肝3叶切除和CouinaudI、VII、VIII段肝切除。
切除范围较大导致余肝体积过少或顾忌余肝的功能，是阻碍根治性切除的主要原因。为了提高肝癌的可切除性，可采用如下方法：
（1）术前TACE可使部分病人的肿瘤缩小后再切除49,50；
（2）经门静脉栓塞（Portalvein thrombosis，PVE）或门静脉结扎（Portalvein ligation，PVL）主瘤所在半肝，使余肝代偿性增大后再切除51。临床报告其并发症不多，因需4-6周时间等待对侧肝组织体积增大，为减少等待期间肿瘤进展的风险，可考虑与TACE联合52。
（3）联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（Associatingliver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）是近年发展的新技术53,，适合于预期残余肝脏体积占标准肝体积不足30%-40%的病人，经过I期的肝脏分隔或离断和患侧门静脉分支结扎后，健侧剩余肝脏体积（futureliver reserve, FLR）一般在1-2周后增生30%-70%以上，FLR占标准肝脏体积至少30%以上，可接受安全的II期切除。术前评估非常重要，需要考虑肝硬化的程度、病人年龄、短期承受两次手术的能力和肿瘤快速进展的风险54；此外可借助腹腔镜技术或消融技术等降低二次手术的创伤55。ALPPS的禁忌证：①存在不可切除的肝外转移灶；②严重的门静脉高压症；③全身麻醉高风险病人以及一般状况较差不能耐受大手术的病人；④I期手术后FLR中有肉眼可见肝癌结节。ALPPS应用可在短期内提高肝癌的切除率，但同时也存在高并发症发生率及死亡率，应谨慎、合理地选择手术对象。
（4）对于开腹后探查发现肝硬化较重、肿瘤位置深在、多结节的肿瘤，术中消融可降低手术风险。
解剖性切除与非解剖性切除均为常用的手术技术。对于巨大肿瘤，可采用不游离肝周韧带的前径路肝切除法56。对于多发性肿瘤，可采用手术切除结合术中消融（如术中射频等）方式治疗，切除肝脏边缘肿瘤，消融深部肿瘤。对于门静脉癌栓者，行门静脉取栓术时应暂时阻断健侧门静脉血流，防止癌栓播散57。对于肝静脉癌栓或腔静脉癌栓者，可行全肝血流阻断，尽可能整块去除癌栓58。合并右心房癌栓者，可开胸切开右心房取出癌栓，同时切除肝肿瘤。合并腔静脉或右心房癌栓时手术风险较大，应慎重选择。对于肝癌伴胆管癌栓者，在去除癌栓的同时，若肿瘤已部分侵犯胆管壁，则应同时切除受累胆管并重建胆道，以降低局部复发率59。
6. 术前治疗：
对于不可切除肝癌，肝动脉结扎插管、TACE、外放射等治疗可能导致肿瘤降期从而使部分病人获得手术切除的机会，降期后切除的肝癌病人可能获得较好的长期生存效果49。对于可切除肝癌，术前TACE并不能改善病人生存60,61（证据等级2）。
7.术后治疗（转移复发的防治）：
肝癌手术切除后5年肿瘤复发转移率高达40%-70%，这与术前可能已存在微小播散灶或者多中心发生有关，故所有病人术后需要接受密切随访。一旦发现肿瘤复发，根据肿瘤复发的特征，可以选择再次手术切除、局部消融、TACE、放疗或系统治疗等，延长病人生存期。对于高危复发者，有临床研究证实术后TACE治疗有一定的效果，能发现并控制术后肝内微小残癌62（证据等级4），但该结论需要进一步证实。此外，对于伴有门静脉癌栓病人术后经门静脉置管化疗联合肝动脉化疗栓塞，也可延长病人生存63。尽管有临床随机研究提示，干扰素α可减少复发延长生存64-66（证据等级1），但仍存争议67，目前仅推荐应用于合并慢性乙肝背景的肝癌术后病人。有报道发现肝癌miR-26a表达与干扰素α辅助治疗的疗效相关68，该结果也需要进一步多中心随机对照证实。亦有大会报道，国内多中心随机平行对照研究结果表明，中药槐耳颗粒对肝癌根治性切除术后的病人有一定的预防复发转移作用。
（二）肝移植术
1．肝癌肝移植适应证：
肝移植是肝癌根治性治疗手段之一，尤其适用于有失代偿肝硬化背景、不适合切除的小肝癌病人。合适的适应证是提高肝癌肝移植疗效，保证宝贵的供肝资源得到公平合理应用的关键。
bet36体育在线：肝移植适应证，国际上主要采用米兰（Milan）标准，美国加州大学旧金山分校（UCSF）标准等。国内尚无统一标准，已有多家单位和学者陆续提出了不同的标准，包括杭州标准71、上海复旦标准72、华西标准73和三亚共识74等。各家标准对于无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移的要求都比较一致，但是对于肿瘤的大小和数目的要求不尽相同。上述国内标准均不同程度的扩大了肝癌肝移植的适用范围，可使bet36体育在线的肝癌病人因肝移植手术受益，并未明显降低术后总体生存率和无瘤生存率。但仍需多中心协作研究以支持和证明，从而获得高级别的循证医学证据。经专家组充分讨论，现阶段本规范推荐采用UCSF标准。
2.肝癌肝移植术后复发的预防：
肝癌肝移植术后的肿瘤复发明显减低了移植后生存率。其危险因素包括肿瘤分期、血管侵犯、AFP水平、免疫抑制剂累积用药剂量量等。减少移植后早期钙调磷酸酶抑制剂的用量可能降低肿瘤复发率75（证据等级2）。肝癌肝移植采用mTOR抑制剂的免疫抑制方案亦可能预防肿瘤复发，提高生存率76,77（证据等级2），但尚需多中心随机临床研究的进一步证实。
（三）局部消融治疗
尽管外科手术是肝癌的首选治疗方法，但因肝癌病人大多合并有肝硬化，或者在确诊时大部分病人已达中晚期，能获得手术切除机会的病人约20%-30%。近年来广泛应用的局部消融治疗，具有创伤小、疗效确切的特点，使一些不耐受手术切除的肝癌病人亦可获得根治的机会。
局部消融治疗是借助医学影像技术的引导对肿瘤靶向定位，局部采用物理或化学的方法直接杀灭肿瘤组织的一类治疗手段。主要包括射频消融（Radiofrequency ablation，RFA）、微波消融（Microwave ablation，MWA）、冷冻治疗、高功率超声聚焦消融（High power focused ultrasound ablation，HIFU）以及无水乙醇注射治疗（Percutaneous ethanol injection，PEI）等。局部消融最常用超声引导，具有方便、实时、高效的特点。CT及MRI结合多模态影像系统可用于观察超声无法探及的病灶。CT及MRI引导技术还可应用于肺、肾上腺、骨等转移灶的消融等。
消融的路径有经皮、腹腔镜、或开腹三种方式。大多数的小肝癌可以经皮穿刺消融，具有经济、方便、微创的特点。位于肝包膜下的肝癌，特别是突出肝包膜外的肝癌，经皮穿刺消融风险较大，或者影像学引导困难的肝癌，可考虑经开腹消融和经腹腔镜消融的方法。
局部消融治疗适用于单个肿瘤直径≤5cm；或肿瘤结节不超过3个、最大肿瘤直径≤3cm；无血管、胆管和邻近器官侵犯以及远处转移78-80（证据等级1），肝功能分级为Child-Pugh A或B级的肝癌病人，可获得根治性的治疗效果。对于不能手术切除的直径3-7cm的单发肿瘤或多发肿瘤，可联合TACE81,82（证据等级1）。
1. 常见消融手段包括：
（1）RFA：是肝癌微创治疗的最具代表性消融方式，其优点是操作方便，住院时间短，疗效确切，花费相对较低，特别适用于高龄病人。对于直径≤3cm肝癌病人，RFA的无瘤生存率略逊于手术切除43,78（证据等级1）。与PEI相比，RFA具有根治率高、所需治疗次数少和远期生存率高的显著优势。RFA治疗的精髓是对肿瘤整体灭活并尽量减少正常肝组织损伤，其前提是对肿瘤浸润范围和卫星灶的确认。因此，十分强调治疗前精确的影像学检查。超声造影技术有助于确认肿瘤的实际大小和形态，界定肿瘤浸润范围，检出微小肝癌和卫星灶，为制定消融方案灭活肿瘤提供了可靠的参考依据。
（2）MWA：是我国常用的热消融方法，在局部疗效、并发症发生率以及远期生存方面与RFA相比都无显著差异。其特点是消融效率高，避免RFA所存在的“热沉效应”。现在的MWA技术也能一次性灭活肿瘤，血供丰富的肿瘤，可先凝固阻断肿瘤主要滋养血管，再灭活肿瘤，可以提高疗效。建立温度监控系统可以调控有效热场范围，保证凝固效果。随机对照研究显示，两者之间无论是在局部疗效和并发症方面，还是生存率方面都无统计学差异85（证据等级1），MWA和RFA，这两种消融方式的选择可根据肿瘤的大小、位置，选择更适宜的消融方式83（证据等级3）。
（3）PEI：适用于直径≤3cm以内肝癌的治疗，局部复发率高于RFA，但PEI对直径≤2cm的肝癌消融效果确切，远期疗效类似于RFA。PEI的优点是安全，特别适用于癌灶贴近肝门、胆囊及胃肠道组织，而热消融治疗（RFA和MWA）可能容易造成损伤的情况下。
2. 基本技术要求需要注意以下方面：
操作医师必须经过严格培训和足够的实践积累，治疗前应该全面而充分地评估病人的全身状况，肝功能状态，肿瘤的大小、位置、数目等。要注意肿瘤与邻近器官的关系，制定合理的穿刺路径及消融范围，在保证安全的前提下，达到足够的安全范围。
根据肿瘤的大小、位置，强调选择适合的影像引导技术（超声或CT）和消融手段（RFA、MWA或PEI）。
肿瘤距肝门部肝总管、左右肝管的距离应至少为5mm。不推荐对＞5cm的病灶单纯施行消融治疗。对于多个病灶或更大的肿瘤，根据病人肝功能状况，采取治疗前TACE+消融联合治疗，效果优于单纯的消融治疗。
消融范围应力求包括5mm的癌旁组织，以获得“安全边缘”，彻底杀灭肿瘤。对于边界不清晰、形状不规则的浸润型癌或转移癌灶，在邻近肝组织及结构条件许可的情况下，建议适当扩大消融范围。
3. 对于直径≤5cm的肝癌治疗选择：
数项临床前瞻性随机对照和系统回顾性分析显示，手术切除宜首选42-44,78（证据等级1）。在临床实践中，应该根据病人的一般状况和肝功能，肿瘤的大小、数目、位置决定，以及从事消融治疗的医师的技术和经验，全面考虑后选择合适的初始治疗手段。通常认为，如果病人能够耐受肝切除术，以及肝癌位置表浅或位于肝脏边缘，应首选手术切除。局部消融可作为手术切除之外的另一种治疗选择。对于2-3个癌灶位于不同区域、或者位居肝脏深部或中央型≤5cm的肝癌，局部消融可以达到手术切除疗效，获得微创下根治性消融。
4. 肝癌消融治疗后应重视的评估和随访：
评估局部疗效的规范方法是在消融后1个月左右，复查肝脏动态增强CT或MRI，或者超声造影，以评价消融效果。消融效果可分为：①完全消融（Complete response，CR）：经动态增强CT或MRI扫描，或者超声造影随访，肿瘤所在区域为低密度（超声表现为高回声），动脉期未见强化；②不完全消融（In-complete response，ICR）：经动态增强CT或MRI扫描，或者超声造影随访，肿瘤病灶内局部动脉期有强化，提示有肿瘤残留。对治疗后有肿瘤残留者，可以进行再次消融治疗；若2次消融后仍有肿瘤残留，视为消融治疗失败，应放弃消融疗法，改用其他疗法。完全消融后应定期随访复查，通常情况下每隔2~3月复查肿瘤标志物、彩超、MRI或CT，以便及时发现可能的局部复发病灶和肝内新发病灶，利用经皮消融微创安全和简便易于反复施行的优点，有效地控制肿瘤进展。
TACE治疗在国内亦称介入疗法、介入治疗Interventionaltreatment )，目前被公认为肝癌非手术治疗的最常用方法之一84-89（证据等级1）。
1.基本原则：
（1）要求在数字减影血管造影机下进行；（2）必须严格掌握临床适应证；（3）必须强调超选择插管至肿瘤的供养血管内治疗；（4）必须强调保护病人的肝功能；（5）必须强调治疗的规范化和个体化；（6）如经过4-5次TACE治疗后，肿瘤仍继续进展，应考虑换用或联合其它治疗方法，如外科手术、局部消融和系统治疗以及放疗等。
2.适应证：
（1）IIb期、IIIa期和IIIb期的部分病人，肝功能分级Child-PughA或B级，ECOG评分0-2；（2）可以手术切除，但由于其他原因（如高龄、严重肝硬化等）不能或不愿接受手术的Ib期和IIa期病人；（3）多发结节型肝癌；（4）门静脉主干未完全阻塞，或虽完全阻塞但肝动脉与门静脉间代偿性侧支血管形成；（5）肝肿瘤破裂出血或肝动脉-门脉静分流造成门静脉高压出血；（6）控制局部疼痛、出血以及栓堵动静脉瘘；（7）肝癌切除术后，DSA造影可以早期发现残癌或复发灶，并给予介入治疗。
3.禁忌证：
（1）肝功能严重障碍（Child-Pugh C级），包括黄疸、肝性脑病、难治性腹水或肝肾综合征；（2）凝血功能严重减退，且无法纠正；（3）门静脉主干完全被癌栓栓塞，且侧支血管形成少；（4）合并活动性肝炎或严重感染且不能同时治疗者；（5）肿瘤远处广泛转移，估计生存期＜3个月者；（6）恶液质或多器官功能衰竭者；（7）肿瘤占全肝比例≥70%癌灶（如果肝功能基本正常，可考虑采用少量碘油乳剂分次栓塞）；（8）外周血白细胞和血小板显著减少，白细胞＜3.0×109/L（非绝对禁忌，如脾功能亢进者，与化疗性白细胞减少有所不同），血小板＜50×109/L；（9）肾功能障碍：肌酐＞2mg/dl或者肌酐清除率＜30ml/min。
4. 操作程序要点和分类90（证据等级3）：
（1）肝动脉造影，通常采用Seldinger方法，经皮穿刺股动脉插管，导管置于腹腔干或肝总动脉行DSA造影，造影图像采集应包括动脉期、实质期及静脉期；应做肠系膜上动脉造影、注意寻找侧枝供血。仔细分析造影表现，明确肿瘤的部位、大小、数目以及供血动脉。
(2)根据肝动脉插管化疗、栓塞操作的不同，通常分为：①肝动脉灌注化疗：经肿瘤供血动脉灌注化疗，常用化疗药物有蒽环类、铂类等。②肝动脉栓塞：单纯用栓塞剂堵塞肝肿瘤的供血动脉。③肝动脉化疗栓塞：把化疗药物与栓塞剂混合在一起，经肿瘤的供血动脉支注入。TACE治疗最常用的栓塞剂就是碘油乳剂、标准化明胶海绵颗粒，还有药物洗脱微球。先灌注一部分化疗药物，一般灌注时间不应＜20 min。然后将另一部分化疗药物与碘油混合成乳剂进行栓塞。碘油用量一般为5-20 ml，不超过30 ml。在透视监视下依据肿瘤区碘油沉积是否浓密、瘤周是否已出现门静脉小分支影为界限。在碘油乳剂栓塞后加用颗粒性栓塞剂（如：标准化明胶海绵颗粒、微球、聚乙烯醇颗粒等）。提倡使用超液化乙碘油与化疗药物充分混合成乳剂，尽量避免栓塞剂返流栓塞正常肝组织或进入非靶器官。栓塞时应尽量栓塞肿瘤的所有供养血管，以尽量使肿瘤去血管化。
5. TACE术后常见不良反应：
栓塞后综合症，是TACE治疗的最常见不良反应，主要表现为发热、疼痛、恶心和呕吐等。发热、疼痛的发生原因是肝动脉被栓塞后引起局部组织缺血、坏死，而恶心、呕吐主要与化疗药物有关。此外，还有穿刺部位出血、白细胞下降、一过性肝功能异常、肾功能损害以及排尿困难等其他常见不良反应。介入治疗术后的不良反应会持续5-7天，经对症治疗后大多数病人可以完全恢复。
6 疗效评价：
根据实体瘤mRECIST评价标准以及EASL评价标准评估肝癌疗效，长期疗效指标为病人总生存时间（Overall survival, OS）；短期疗效：评价指标为肿瘤的影像学应答和手术至疾病进展时间（Time to progress，TTP）。
7.影响TACE远期疗效的主要因素包括84：
（1）肝硬化程度、肝功能状态；（2）血清AFP水平；（3）肿瘤的容积和负荷量；（4）肿瘤包膜是否完整；（5）门静脉有无癌栓；（6）肿瘤血供情况；（7）肿瘤的病理分型。
8.随访及TACE间隔期间治疗：
一般建议第一次TACE治疗后3-6周时复查CT和/或MRI、肿瘤相关标志物、肝肾功能和血常规检查等；若影像学检查显示肝脏的瘤灶内的碘油沉积浓密、瘤组织坏死并且无增大和无新病灶，暂时不做TACE治疗。至于后续TACE治疗的频率应依随访结果而定，主要包括病人对上一次治疗的反应、肝功能和体能状况的变化。随访时间可间隔1-3个月或更长时间，依据CT和/或MRI动态增强扫描评价肝脏肿瘤的存活情况，以决定是否需要再次进行TACE治疗。目前主张综合TACE治疗，即TACE联合其它治疗方法，目的是控制肿瘤、提高病人生活质量和让病人带瘤长期生存。
9.TACE治疗时注意点：
（1）提倡用微导管超选择性插管。插入肿瘤的供血动脉支，精准地注入碘油乳剂和颗粒性栓塞剂，提高疗效和保护肝功能。
（2）可使用门静脉内支架置放术和碘-125粒子条或碘-125粒子门静脉支架置放术，有效处理门静脉主干癌栓91（证据等级2）。
（3）TACE联合消融治疗：目前有两种TACE联合热消融治疗方式。①序贯消融：先行TACE治疗，术后1-4周内加用射频或微波消融。②同步消融：在TACE治疗时，同时给予射频或微波消融，可以明显提高临床疗效，并减轻肝功能损伤92（证据等级2）。
（4）颗粒性栓塞剂的应用：包括标准化明胶海绵颗粒、聚乙烯醇颗粒、微球、药物洗脱微球等。常规TACE常使用标准化明胶海绵微粒与碘油联合。药物性洗脱微球（Drug-eluting beads，DEB）是一种新的栓塞剂，可携带化疗药物。文献报道DEB在肿瘤客观有效率及总获益率方面具有优势。但是，近期文献报道结果显示两种方法治疗肝癌的疗效无显著性差异。
（5）重视局部加局部治疗和局部联合全身治疗84：①TACE联合消融(RFA、MWA等)治疗91（证据等级2）；②TACE联合放射治疗91（证据等级2）：主要指门静脉主干癌栓、下腔静脉癌栓和局限性大肝癌介入治疗后的治疗；③TACE联合II期外科手术切除：大肝癌或巨块型肝癌在TACE治疗后缩小并获得手术机会时，推荐外科手术切除91（证据等级3）；④TACE联合全身治疗：包括联合分子靶向药物三氧化二砷、放射免疫靶向药物、基因治疗、免疫治疗及全身化疗等。
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