黄晓婧 张 伟
目前，全球感染乙肝病毒的人数达到了3.5亿。乙肝病毒是诱发肝硬化、肝癌甚至导致感染者死亡的重要原因之一。在此，笔者希望和大家共同熟悉一下各种乙肝病毒治疗药物，并初步探讨如何优化配药方案。
按结构功能区分，抗乙肝病毒药物有两类：干扰素（IFN）和核苷类似物，核苷类似物可进一步细分为L-型核苷、非环形磷酸酯及其他。
首先，干扰素通过结合细胞表面干扰素受体激活胞内Jak-Stat信号通路，从而发挥抗病毒效应。被聚乙二醇修饰后，干扰素的生物半衰期可显著延长。其中，聚乙二醇干扰素α-2a最具代表性，已被美国食品和药物管理局批准为慢性乙肝治疗用药，尤其适于乙肝病毒感染初期且未发生肝硬化的人群。它的推荐剂量为180微克，皮下注射，每周一次。用药后三四天可达最大血药浓度，7天内血药浓度相对稳定。该药由肝脏或肾脏代谢。值得注意的是，聚乙二醇干扰素α-2a不良反应较多，例如：发热、肌痛、头痛、疲乏、腹泻、厌食、失眠、抑郁等。因此，对本身具有抑郁或失代偿期肝硬化症状的人群，我们要严格禁止乙二醇干扰素α-2a的使用。
核苷类似物，顾名思义，这类药物可与天然核苷竞争结合DNA聚合酶，从而抑制乙肝病毒的DNA合成。
首先，L-型核苷包括拉米夫定（LAM）、恩曲他滨（FTC）和替比夫定（LdT）。拉米夫定的推荐剂量为每天100毫克，口服，服药后0.5~2小时达最大血药浓度1.28±0.5微克/毫升，体内半衰期为5~7小时。恩曲他滨的推荐剂量为每天200毫克，口服，服药后一两小时达最大血药浓度1.8±0.7微克/毫升，体内半衰期为10小时。替比夫定的推荐剂量为每天600毫克，口服，服药后1~4小时达最大血药浓度3.69±1.25微克/毫升，体内半衰期为15小时。这3种药物主要通过肾脏代谢，对肌酐清除率<50 毫升/分的人群需适当下调给药量。此外，拉米夫定和恩曲他滨均有较高耐药性，不宜单独使用。对拉米夫定耐药的患者，建议医生在原方案基础上增加替比夫定，或者实行替比夫定—恩曲他滨联合用药。下文介绍的恩替卡韦（etv）虽然少有耐药发生，但拉米夫定耐药患者对恩替卡韦亦表现耐药倾向。综上，对拉米夫定耐药，推荐替换为替比夫定。
非环形磷酸酯药物，包括阿德福韦酯（ADV）和替诺福韦酯（TDF）。阿德福韦酯的推荐剂量为每天100毫克，口服，服药后0.6~4小时达最大血药浓度0.018±0.006微克/毫升。替诺福韦酯的推荐剂量为每天300毫克，口服，服药后1小时达最大血药浓度0.3±0.09微克/毫升。二者主要由肾脏代谢。对阿德福韦酯耐药，推荐替换为替比夫定—拉米夫定或替比夫定—恩曲他滨。
恩替卡韦，作为目前抗乙肝病毒活性最强的药物之一，对未曾服用过核苷类药物的患者，恩替卡韦的推荐剂量为每天0.5毫克。除此之外，它的推荐剂量为每天1毫克，服药后0.5~1.5小时达最大血药浓度。恩替卡韦主要由肝脏代谢，对肾功能不全的患者，推荐使用该药。由上文可知，特殊情况下恩替卡韦也易发生耐药，这种情况下推荐使用替比夫定。
以上药物为全球应对乙肝病毒感染发挥了重要作用。其中，恩替卡韦、替比夫定和聚乙二醇干扰素α-2a更是跻身一线用药行列。但是，如何彻底清除患者体内的乙肝病毒、如何应对各种耐药的发生，以及如何完善服药过程中的监测机制，这些问题仍然亟待解决。
（作者供职于bet36体育在线_bet36体育投注）
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