赵淑娟 赵红卫
硝酸酯类药物是心血管科应用较为广泛的一类药物，目前临床常用的主要有3种：硝酸甘油、硝酸异山梨酯以及5-单硝酸异山梨酯。硝酸酯类药物的血管扩张作用呈剂量依赖性，不正确或不规范使用，可使其抗心肌缺血及扩血管效应减弱或消失，即产生耐药。
近年来，有关硝酸酯类药物耐药的研究取得了较大的进展：以前认为其耐药与巯基耗竭、硝酸甘油生物转化受抑制及血管对缩血管活性物质敏感性增高等有关，近年来的新学说又提出耐药与超氧阴离子增加、线粒体乙醛脱氢酶抑制、内皮素分泌增加等有关。但迄今尚无一种学说能完整解释硝酸酯类药物耐药的机制。
目前，有关预防硝酸酯类药物耐药的方法研究越来越多，也逐渐得到了认可。现将减少耐药的方法简要介绍如下，以供临床参考。
偏心给药间歇治疗 间歇给药可避免耐药性的发生，保证每天至少有6小时的无或低硝酸酯期。偏心给药法即在7时、12时、17时或8时、15时左右给药，可避免产生耐药。但不是所有的患者都适宜间歇或偏心给药，对严重的不稳定型心绞痛患者，为了避免深夜或凌晨发生心绞痛（即零点现象或反跳现象），可采用下面介绍的增量给药法。
增量给药法 为了避免零点现象，可采用增量给药法，即一天中的几次给药不是同等剂量，而是逐次加量给药。如早、中、晚分别给予硝酸异山梨酯5 毫克、10 毫克、15毫克，可避免零点现象或反跳现象。或者在采用偏心给药法时，在睡前加服一次非硝酸酯类扩血管药，如美托洛尔、氨氯地平等，既可避免硝酸酯类药物耐药，又可避免零点现象的发生。
预防性给药 对于稳定型心绞痛患者，可采用平时不服用硝酸酯类药物，在体力活动前或出现胸闷先兆时，临时预防性给予硝酸甘油舌下含服的方式。此药半衰期极短，发挥疗效后突然下降，可避免耐药的产生。或者采用5-单硝酸异山梨酯缓释制剂每天1次给药，因其可提高10~12小时的硝酸酯低浓度期，既可避免耐药，又可预防反跳性心绞痛，适宜于长期治疗。
由于担心患者夜间心绞痛发作，有些医生采用同一天中长、短效硝酸酯类药物混合使用（临时舌下含服硝酸甘油终止缺血急性发作除外），如早晨给予长效的缓释5-单硝酸异山梨酯，傍晚再加用作用时间较短的硝酸异山梨酯等，这种做法非但不能预防心绞痛的发生，还可加剧硝酸酯类药物耐药的发生，应予以避免。
联合用药 如预先给予卡托普利，提供巯基，可逆转硝酸酯耐药。另外，联合使用其他血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可抑制血管紧张素Ⅱ和蛋白激酶C的激活，从而防止耐药。卡维地洛除具有肾上腺素能拮抗作用外，还具有抗氧化及清除自由基作用，可有效预防耐药。联合使用抗氧化剂，如维生素C、维生素E等，可减少一氧化氮的灭活，也能阻止硝酸酯类药物耐药的产生。此外，补充叶酸、他汀类药物，也可减少耐药的发生。
限制液体摄入和利尿剂 研究证实，硝酸酯类药物治疗心力衰竭时，通过限制水钠摄入，可改善此时神经内分泌系统的变化，增强硝酸酯类药物的疗效。亦有研究证实，利尿剂能逆转硝酸酯类药物治疗心衰时早期耐药的发生。
需要注意的是，《2010硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识》中指出，临床应摒弃5-单硝酸异山梨酯静脉剂型，原因如下：5-单硝酸异山梨酯口服制剂无肝脏的首过效应，静脉制剂的起效、达峰和达稳态时间均明显延迟于同等剂量的口服制剂。因此，无论是从药代动力学角度，还是从药物经济学角度，5-单硝酸异山梨酯口服制剂均优于静脉制剂，静脉剂型缺乏合理性，应予以摒弃。欧美国家亦无5-单硝酸异山梨酯静脉剂型用于临床。
（作者供职于bet36体育在线_bet36体育投注）
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